Năm Đồng Trị nguyên niên (1861), tháng giêng, Tả Tông Đường tiến quân vào Chiết Giang. Trước tiên ông tấn công và chiếm được Khai Hóa. Đến tháng 2, từ hướng tây tiến sang hướng đông, tới đâu đẩy lui được quân Thái Bình tới đó. Quân Thái Bình tiến vào Chiết Giang rất đông, các tướng như Lý Thế Hiền, Uông Hải Dương… đều rất dũng cảm, thiện chiến, thế lực của họ rất to. Hai quân tranh giành nhau từng vùng đất một tại phía tây tỉnh Triết Giang, kéo dài một hai năm.

Sau cuộc chính biến Kỳ Tường tại Bắc Kinh, Từ Hi Thái Hậu và Cung Thân vương Dịch Hân chấp chính đại quyền trong triều đình. Nhằm nhanh chóng trấn áp cuộc khởi nghĩa Thái Bình Thiên Quốc, triều đình đã chấp nhận chủ trương của một bộ phận quan liêu và mại bản ở vùng duyên hải là "mượn binh lực phương Tây để tiễu trừ Thái Bình Thiên Quốc". Thế là họ cấu kết với những tổ chức của người ngoại quốc trên đất nước Trung Hoa, xây dựng thành những đạo binh "trang bị súng ống ngoại quốc" để đánh nhau với Thái Bình Thiên Quốc. Thế là vào tháng 4 niên hiệu Đồng Trị nguyên niên, số quân này đã đánh chiếm được Ninh Ba và những địa phương khác, rồi từ phía đông tỉnh Chiết Giang chuyển sang tấn công ở phía tây tỉnh này.

Tháng 11, quân Sở tấn công chiếm được Nghiêm Châu, rồi chia thành nhiều đường tiếp tục tiến về Hàng Châu. Mùa xuân năm Đồng Trị thứ 2, các cánh quân của nhà Thanh lần lượt chiếm được các thành Thang Khê, Kim Hoa, Vũ Nghĩa, Thiệu Hưng… Địa bàn quân Thái Bình chiếm đóng ngày càng thu hẹp. Tháng 8, Tả Tông Đường chỉ huy toán quân hỗn hợp giữa quân Sở và quân Pháp gọi là "Thường thắng quân" tấn công chiếm được thành Phú Dương, sau đó lại tấn công chiếm được thành Hàng Châu là tỉnh lị tỉnh Triết Giang, có địa vị rất quan trọng đối với toàn cục. Quân Thái Bình khi hay tin quân triều đình sắp tiến công, đã vội vàng xây thêm những ụ chiến đấu trên khắp 4 mặt thành. Họ còn đào hào sâu để quyết tâm tử thủ. Cuối tháng 8, quân Sở đã kéo tới sát chân thành và đã triển khai những trận đánh từ bên ngoài. Tháng 11, Tả Tông Đường kéo quân từ Nghiêm Châu đến Phú Dương, rồi lại tiếp tục chuyển tới Dư Hàng để thị sát tình hình quân sự tại đây. Tháng 12, các cánh quân đã áp sát thành Hàng Châu và bao vây thành này hết sức chặt chẽ.

Lúc bấy giờ, tình hình ở phía đông nam của quân Thái Bình cũng đang thất lợi. Lý Hồng Chương chỉ huy Hoài quân tác chiến tại vùng Giang Tô, và đã đánh thắng liên tiếp, lần được chiếm được các thành Tô Châu, Vô Tích, xử tử hơn 2 vạn quân Thái Bình. Trong khi đó Tương quân siết chặt vòng vây Thiên Kinh, ngày đêm tấn công không ngừng nghỉ. Về mặt tâm lý, quân Thái Bình đã bắt đầu chao đảo. Ở Giang, Triết đã xảy ra nhiều sự kiện quân sĩ của họ nổi loạn và xin đầu hàng với quân triều đình. Bên trong thành Hàng Châu, binh sĩ của họ cũng đang tỏ ra hoang mang.

Năm thứ 3 (1864), tháng 2, Tả Tông Đường hạ lệnh tấn công mạnh vào thành. Quân thủy bộ của quân Sở phối hợp tích cực, đã trước tiên hạ được các lũy ở ngoài thành. Sau đó, họ chia quân tiến công vào 5 cửa thành. Quân Thái Bình sau nhiều trận kịch chiến, đã không còn đủ sức cố thủ, bèn lợi dụng đêm khuya mở cửa thành phía bắc để phá vòng vây. Quân Sở liền từ các của tràn vào, chiếm được Hàng Châu.

Sau khi thành Hàng Châu bị mất, quân Thái Bình xem như mất tấm bình phong che chắn ở phía Đông Nam, Thiên Kinh ngày càng trở nên cô lập, sự thất bại đã thấy rõ và không còn đảo ngược được nữa. Tương quân do Tăng Quốc Thuyên chỉ huy 5 vạn quân bao vậy Thiên kinh trong 2 năm, đến tháng 5 năm 1864 Tương quân đã chiếm được Thiên Kinh sau nhiều trận chiến ác liệt. Trong vòng 3 ngày sau đó quân Thanh chém hơn 10 vạn người trong thành. Cuộc khởi nghĩa nông dân của Thái Bình Thiên Quốc kéo dài được 14 năm, quân đội tung hoành khắp mười mấy tỉnh, ảnh hưởng đến toàn quốc, tiếng tăm oanh liệt, tới đây xem như thất bại.